作为最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌发病率近年来持续上升，治疗瓶颈亟待突破。关键驱癌基因的发现开启了甲状腺癌靶向治疗新时代，然而驱动基因突变的发生率不高，且在国内的可及性有限。以靶向VEGFR为主的小分子多靶点药物目前在甲状腺癌的治疗探索中不断突破，尤其是Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼、安罗替尼和索凡替尼取得了可圈可点的成绩，为中国甲状腺癌患者带来了新的希望。本文特邀北京协和医院林岩松教授，立足甲状腺癌精准治疗现状，回望已经获批上市的几大民族品牌靶向药物2020年研究进展，展望2021年甲状腺癌未来前行方向。甲状腺癌精准治疗现状 起步较晚，进步较快
甲状腺癌是内分泌系统及头颈部最常见的恶性肿瘤。近年来，我国甲状腺癌发病率呈持续上升趋势，据赫捷院士团队2015年发布的中国癌症流行病学数据显示[1]，我国2003年～2011年甲状腺癌发病率每年增加20.1%，是我国增长速度最快的恶性肿瘤之一，已成为中国女性中发病率第3位的恶性肿瘤。在欧美国家，甲状腺癌是一种相对预后良好的疾病，美国SEER数据库显示甲状腺癌5年生存率可达98.3%[2]。但是，我国甲状腺癌治疗现状不容乐观，据赫捷院士团队2018年发表的癌症5年生存率报告显示，我国甲状腺癌5年生存率仅为84.3%[3]，远低于欧美数据。因此，我国甲状腺癌治疗挑战更大，尚有诸多亟待满足的治疗需求。多种亚型中，分化型甲状腺癌（DTC）占比高达90%～95%[4]，其中放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）10年生存率不足10%[5,6]，常规化疗疗效有限且毒副作用明显。
尽管靶向与免疫治疗在甲状腺癌领域的探索起步较晚，但近两年在世界范围内进展迅速。从近年的国际肿瘤学大会中我们看到，有已经成熟应用于其他瘤种的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在甲状腺癌的拓展，如索拉非尼、仑伐替尼、索凡替尼、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼、安罗替尼等；也有针对特定靶点的单靶点TKI在联合方案中的应用探索，如达拉非尼+曲美替尼、拉罗替尼、selpercatinib等；还有以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗在甲状腺癌的初探。总体而言，这些研究为临床医生在晚期尤其是RAIR-DTC的治疗提供了证据，也为患者带来了延缓疾病进展甚至增加了生存获益的希望。
回望2020：中国药物，迎头而上破前浪
国内目前获批治疗甲状腺癌的靶向药物种类十分有限。乘着中国民族创新医药蓬勃发展的东风，多种中国自主研发的创新抗肿瘤靶向药物在甲状腺癌领域的探索也在迎头而上，期望以基于中国患者的临床研究数据且可及性更好的药物，满足国内该类患者巨大的未被满足的治疗需求。回顾2020年，索凡替尼治疗晚期甲状腺髓样癌（MTC）和RAIR-DTC的Ⅱ期全国多中心临床研究数登陆国际权威期刊《甲状腺》杂志（Thyroid）[7]，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上也公布了阿帕替尼、安罗替尼治疗局部晚期或转移性RAIR-DTC的多中心、随机、安慰剂对照试验数据。此次通过盘点数据，比较差异和优势，为临床合理选择治疗方案提供参考。
REALITY研究：阿帕替尼III期临床研究
由我们北京协和医院牵头的REALITY研究[8]是一项评估阿帕替尼治疗局部晚期或转移性RAIR-DTC的随机多中心、安慰剂对照的III期研究，纳入类型包括乳头状癌、滤泡状癌、Hurthle细胞癌、低分化癌等各类型，入组患者一半以上为PS 0分（52%，24/46），均经治疗性全身扫描（Rx-WBS）表明131I难治，且在过去12个月内发生疾病进展。全部实际入组的92例患者随机分配至阿帕替尼组（500 mg，qd）和安慰剂组（500 mg，qd），如发生疾病进展，则进行两组交叉实验或继续当前治疗。该研究的主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
该研究结果发表于2020年欧洲肿瘤内科年会（ESMO）上。结果显示，相较于安慰剂组，阿帕替尼不仅显著延长了患者中位PFS[22.21个月 vs 4.47个月，风险比（HR）=0.26，P＜0.0001]；也延长了患者的中位OS[NR vs 29.90个月，HR=0.42， P=0.0356]；此外，阿帕替尼组的ORR和DCR分别为 54.3%和95.7%。安全性方面，高血压、手足综合征和蛋白尿是最常见的AEs，其中3级以上手足综合征的发生率为17.4%，总体可耐受且可管理。
此研究入组了进展期各病理类型的局晚期或转移性RAIR-DTC，阿帕替尼可控制疾病进展、降低肿瘤负荷，各亚组均有获益，为指导此类患者治疗方案的排兵布阵提供重要参考依据。
安罗替尼II期临床研究
由高明教授牵头引领的安罗替尼随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究[9]，探讨了安罗替尼治疗局部晚期或转移性RAIR-DTC的疗效和安全性。该研究纳入ECOG PS 0～1分既往未接受过安罗替尼或其他VEGFR-TKI治疗患者，按2：1的比例随机分配至安罗替尼治疗组（n=76）和安慰剂治疗组（n=37），当安慰剂组患者出现PD后，将开放安罗替尼标签。该研究的主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、OS、DCR、生活质量和安全性。
结果显示，相较于安慰剂组，安罗替尼在主要终点中位PFS上获得了阳性结果（40.54个月 vs 8.38个月，HR=0.21， P<0.0001）[5]；该研究的OS结果尚未成熟（HR=0.57，P=0.0976）。但经二阶段分析法消除交叉队列的潜在偏倚后，仍可观察到安罗替尼组OS上的明显优势（HR=0.36，P=0.0033）[10]；此外，安罗替尼组的ORR（59.21% vs 0.00%，P<0.0001）和DCR（97.37% vs 78.38%，P=0.0019）均较安慰剂组显著提升。安全性方面，高血压、手足综合征和蛋白尿是最常见的AEs，其中3级以上手足综合征的发生率为19.74%，总体可耐受且可管理。
该研究中治疗组及安慰剂组的PFS数据均长于同期的阿帕替尼研究数据，而两者ORR和DCR的数据则基本相近，推测一定程度上可能是由于安罗替尼研究中纳入了部分未疾病进展的患者。安罗替尼的结果也再次证实抗血管生成小分子多靶点药物的治疗价值。
索凡替尼II期临床研究
索凡替尼是我国今年获批上市的新型小分子多靶点药物，主要作用靶点为：VEGFR1/2/3、FGFR1和CSF-1R，相比阿帕替尼和安罗替尼，其增加了改善免疫微环境相关的靶点CSF-1R。
由嵇庆海教授和白春梅教授等牵头的索凡替尼治疗晚期甲状腺髓样癌（MTC）和RAIR-DTC的全国多中心、开放标签II期临床研究，纳入了59例局部晚期或转移性DTC或MTC患者（包括乳头状癌、滤泡状癌、Hurthle细胞癌和其他变异型），随机分配至3个治疗组（DTC1组、DTC2组和MTC组），采用索凡替尼（300 mg起始剂量，qd，连续给药，q4w）治疗至PD或毒性不可耐受。值得一提的是，除了严格入组进展期的MTC和RAIR-DTC，该研究还纳入了既往其他研究中未涉及的失去手术机会的、局部晚期或转移性、无法接受RAI治疗的进展期DTC患者（DTC2），这也成为该研究的一大亮点。此外，该研究入组了一般状态相对较差的患者，PS评分为1分者占比高达80.8%，主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、DCR、缓解持续时间（DOR）、起效时间（TTR）、安全性和耐受性。
该研究结果发表于2020年9月份的Thyroid杂志。结果显示，主要终点ORR，DTC1组、DTC2组和MTC组分别达到21.7%、33.3%和22.2%，三组总体ORR为23.2%；次要终点PFS，DTC1组和MTC组总体为11.1个月，与既往同类研究相当，DTC2组的中位PFS尚未成熟；次要终点DCR，分别为87.0%、83.3%和88.9%，三组总体为87.5%，且89%的患者肿瘤靶病灶较基线水平缩小，最大缩小比例高达80%。研究总体安全性和耐受性良好，最常见的3级以上AEs为蛋白尿和高血压，均可早期发现、早期干预、良好控制，而乏力、手足综合征等AEs发生率较低，其中手足皮肤反应的发生率为0%。基于大幅的缩瘤比例，DTC2组6例患者中有2例都获得了手术机会，术后接受了RAI治疗，显著改善了预后，提示索凡替尼在术前新辅助治疗中的应用潜力，并为DTC2组患者（无手术机会的、局部晚期或转移性、不能接受RAI治疗的进展期DTC）提供了有益的首次研究探索，数据也填补了该领域的空白。
而与其他抗血管生成药物不同，索凡替尼首次引入的CSF-1R靶点，使人们更加期待其可以成为常规小分子多靶点TKI耐药后的单药及联合治疗选择。
展望2021：迎头而上，未来可期
阿帕替尼、安罗替尼、索凡替尼以及即将上市的多纳非尼乃至BLUE667等民族品牌靶向药物的研发、疗效及安全性的验证数据为中国难治性甲状腺癌提供了更多价格相对低廉、更为可及的治疗选择。随着以上靶向药物研究数据的公布及在国际会议中展示，我国在难治性甲状腺癌领域的研究不仅正在迎头赶上，也未来可期。
总体而言，对于RAIR-DTC患者，虽然近两年来基于RET、NTRK等变异的单靶点靶向药物提示了更佳的ORR，由于靶点突变率低及可及性问题，其受益患者群体仍相对较窄。RAIR-DTC等晚期甲状腺癌作为一类富血供肿瘤，其未来的一线治疗方案仍将是靶向VEGFR的小分子多靶点TKI药物。临床医生和研究者也需进一步深入思考和探索药物启用时机、耐药后续治疗方案等优化及精准化靶向治疗的关键问题。
此外，随着靶向联合免疫治疗的模式已在其他瘤种中初步证实了“1+1＞2”的协同效应，在甲状腺癌领域也有研究正在开展，如索凡替尼联合特瑞普利单抗的全国多中心II期研究也正在开展中，结果令人期待。靶向联合RAI治疗，以及RAI联合免疫治疗等模式也将成为未来探索的重点。但就如何建立基于患者获益的标准规范治疗、如何更为精细化地为患者选择治疗方案等问题，我国学者仍有很长的路要走。殷切期待参与和见证中国原研创新抗肿瘤药物在甲状腺癌领域取得更大突破，在国际学术界贡献来自中国的证据。
参考文献
[1] Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D Baade, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Freddie Bray, Ahmedin Jemal, Xue Qin Yu, Jie He. CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2016; 66(2): 115-32.
[2] https://seer.cancer.gov/
[3] Wenqiang Wei, Hongmei Zeng, Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Lan An, Ru Chen, Shaoming Wang, Kexin Sun, Tomohiro Matsuda, Freddie Bray, Jie He. Cancer registration in China and its role in cancer prevention and control. Lancet Oncol. 2020 Jul; 21(7): e342-e349.
[4] Kenny Lee, Sebastiano Cassaro. Thyroid Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. 2020 Oct 27.
[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专家委员会等. 碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识（2019年版）. 中国癌症杂志. 2019,29(06).
[6] 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会, 中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会. 分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识（2020版）. 中国实用外科杂志. 2020,40(09).
[7] Jiaying Chen，et al. Thyroid，2020，30(9):1245-1253. DOI: 10.1089/thy.2019.0453.
[8] Lin YS, et al. 2020 ESMO Abstract LBA89.
[9] Chi Y，et al. ESMO Asia Virtual Congress 2020 (20-22 November).
[10] Latimer NR, Abrams KR, Lambert PC, et al. Stat Methods Med Res, 2017, 26(2): 724-751.
